Sağlık Bilgi Sistemleri Genel Müdürlüğü, 02.11.2011 tarihli ve 28103 mükerrer sayılı Resmi Gazete’de yayımlanarak yürürlüğe giren 663 sayılı Sağlık Bakanlığı ve Bağlı Kuruluşlarının Teşkilat ve Görevleri Hakkında Kanun Hükmünde Kararname (663 sayılı KHK) ile kurulmuştur. Genel Müdürlüğün görev ve yetkileri 663 sayılı KHK’nın 11 inci maddesinde tanımlanmıştır.
663 sayılı KHK yürürlüğe girmeden önce İdari ve Mali İşler Dairesi Başkanlığı bünyesinde faaliyetlerini sürdürmekte olan Bilişim Teknolojileri Koordinatörlüğünün görev, yetki ve sorumlulukları, 663 sayılı KHK’nın yürürlüğe girmesi ile birlikte Sağlık Bilgi Sistemleri Genel Müdürlüğüne devredilmiştir.
16.04.2017 tarihinde yapılan Anayasa değişikliği referandumu sonrasında kabul edilen yeni hükümet sistemi ile birlikte 663 sayılı KHK’da Sağlık Bakanlığının teşkilatını düzenleyen hükümler, 10.07.2018 tarihli ve 30474 sayılı Resmi Gazete’de yayımlanan Cumhurbaşkanlığı Teşkilatı Hakkında 1 sayılı Cumhurbaşkanlığı Kararnamesi’nin yürürlüğe girmesi ile birlikte mülga olmuş, Sağlık Bilgi Sistemleri Genel Müdürlüğünün görev ve yetkileri 1 sayılı Cumhurbaşkanlığı Kararnamesinin 358 inci maddesinde yeniden düzenlenmiştir.